Жүлүн суюктугунун проэнкефалини Хантингтон оорусунун премотордук этабынын биомаркери катары

Макала "Мээ жүлүн суюктугунун проэнкефалини Хантингтон оорусунда клиникалык кыймыл диагнозу коюлганга чейин ондогон жылдар мурун стриаталдык атрофияны алдын ала айтат" деп аталат. Мена, [00:01:00] макалаңыз менен куттуктайм жана бүгүн бизге кошулганыңыз үчүн чоң рахмат.

Др. Мена Фараг: Чакырууңуз жана мени Кыймыл Бузулуулары Коомунун Подкастына чакырганыңыз үчүн рахмат, Эдуардо.

Доктор Эдуардо де Пабло-Фернандес: Ошентип, сиздин макалаңызда проэнкефалин деген эмне жана ал Хантингтон оорусунун патофизиологиясы менен кандай байланышы бар экенин талкуулоодон мурун?

Др. Мена Фараг: Ошентип, биз клиникалык жактан Хантингтон оорусу прогрессивдүү кыймыл бузулууларынын, когнитивдик төмөндөөнүн жана нейропсихиатриялык бузулуулардын триажы катары көрсөтүлөрүн билебиз, бул карылыктын башталышы менен, адатта, чоң кишинин ортосунда башталат. Бирок, бир топ жеке адамдар аралык өзгөрмөлүүлүккө жана нейропатологиялык деңгээлде болгонуна карабастан, Хантингтон оорусу аймактык селективдүү нейродегенерациянын эрте баскычы менен аныкталат.

Стриатум жана ортоңку тикенектүү нейрондор эң аялуу нейрондук популяцияны билдирет. Ал эми стриатумдук атрофия оорудагы эң алгачкы жана эң ырааттуу сүрөткө тартуу жана өлүмдөн кийинки табылгалардын бири. Ал эми бул стриатумдун ичинде кыйыр жолдун нейрондору өзгөчө сезгич. Бул нейрондор [00:02:00] ГАМКергиялык фенотипи менен гана эмес, ошондой эле энкефалинден алынган нейропептиддердин экспрессиясы менен да мүнөздөлөт.

Ошентип, проэнкефалин же PENK энкефалиндердин прекурсору болуп саналат жана кыйыр жолдо абдан байытылган, стриатумдун globus palliduсуна проекцияланат, жана жаныбарлардын да, адамдардын да транскрипт маалыматтары PENK экспрессиясы базалдык ганглияларда топтолгонун жана бул стриаталдык схеманын биологиялык өзгөчөлүгүн колдой турганын көрсөтүп турат. Бул ишке чейин өлгөндөн кийинки изилдөөлөр жана Хантингтондун изилдөөлөрү базалдык ганглион нуклиддеринде энкефалиндин курамынын азайганын көрсөтүшкөн, бул энкефалин экспрессиялаган нейрондордун эрте дисфункционалдык жоголушу болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Жана бул ачылыштар чындыгында PENK үчүн HDдеги стриаталдык алсыздыктын кандидат биомаркери катары күчтүү механикалык негиз берет.

Акыркы беш жылда мээ жүлүн суюктугунда жана ал жүлүн суусундугунда PENKти ишенимдүү түрдө сандык жактан аныктоого болорун көрсөткөн кесилиш изилдөөлөр жүргүзүлдү. [00:03:00] Хантингтон оорусунда PENK концентрациясы туруктуу түрдө төмөндөйт жана бул төмөндөөлөр чындыгында көз карандысыз когорталарда кайталанган, бул анын оорунун стадиясындагы биомаркер катары ролун колдойт.

Неврологияда жана башка нейродегенеративдик ооруларга салыштырмалуу, Хантингтон синдрому менен ооруган адамдарда жүлүн суюктугундагы PENK деңгээли контролдук топко гана эмес, ошондой эле Паркинсон, Альцгеймер жана АКС сыяктуу башка нейродегенеративдик ооруларга салыштырмалуу төмөн болгон. Эң негизгиси, PENKтин бул төмөнкү концентрациялары оорунун жүгүнө жана өзгөрүүлөрдүн кыймылдаткычтарына байланыштуу экени көрсөтүлдү, бул анын HD патологиясына биологиялык тиешесин да тастыктайт.

Доктор Эдуардо де Пабло-Фернандес: Демек, сизде идеалдуу биомаркерге окшош далил бар окшойт. Ал өзгөчө, биология менен байланышкан. Ал убакыттын өтүшү менен өзгөрүп турат. Ал клиникалык өзгөрүүлөр менен байланыштуу жана сиздин изилдөөңүз бул өзгөчө биомаркерби же жокпу, дал ушуну көрсөтүүгө аракет кылат.

Сиздин изилдөөңүздө сиздин гипотезаңыз боюнча, ал [00:04:00] мурда Хантингтон оорусу менен ооруган же жалпысынан нейродегенерацияда колдонулган нейрожипчелердин жарык чынжыры сыяктуу нейродегенерациянын башка маркерлерине караганда конкреттүү болушу мүмкүн. Ошондой эле, сиз муну МРТдагы прогрессия жана Хантингтон оорусунун биологиялык стадиясындагы прогрессия менен салыштырасыз.

Бул гипотеза жана изилдөөнүн жыйынтыктары жөнүндө кененирээк айтып бере аласызбы?

Др. Мена Фараг: Ошентип, ушул убакка чейинки изилдөөлөрдө бул абдан келечектүү болгонуна карабастан, кээ бир маанилүү кемчиликтер болгон. Мурунку изилдөөлөр көбүнчө кесилиш болгон. Аларда салыштырмалуу кичинекей же клиникалык жактан көрүнгөн когорталар болгон жана алар жүлүн суюктугунун PENK узунунан өзгөрөбү же мээнин аймактык атрофиясына байланыштуубу деген маселени караган эмес. Атап айтканда, жүлүн суюктугунун PENKтин стриаталдык нейродегенерациянын маркери катары чыныгы нейроанатомиялык өзгөчөлүгү текшерилген эмес. Ошентип, изилдөөнүн максаты жүлүн суюктугунун проэнкефалинин алгачкы [00:05:00] HD биологиялык жактан маалыматтуу биомаркери катары баалоо, айрыкча HD башталышынан алыс жаш өспүрүмдөрдүн изилдөө когортасына көңүл буруу болгон.

Ошентип, биз структуралык МРТны колдонуу менен PENKтин баштапкы жүлүн суусундагы концентрациялары менен аймактык нейродегенерациянын ортосундагы кесилиш жана узунунан кеткен байланыштарды изилдөөнү максат кылабыз. Ошентип, биздин негизги гипотезабыз, баштапкы жүлүн суусундагы PENKтин төмөнкү концентрациялары, негизинен, стриатумда мээнин кийинки атрофиясына байланыштуу болот деген божомол болгон.

Ошондой эле, сиз айткандай, биз PENK менен байланышкан структуралык ассоциациялардын аймактык үлгүлөрүн башка биологиялык суюктук биомаркерлери үчүн байкалган үлгүлөр менен салыштырууга аракет кылдык, алар ооруга байланыштуу топтук айырмачылыктарды, негизинен нейрофиламент жарыгын көрсөтүштү, бул бизге белгилүү болгондой, глобалдык жана жалпыланган нейроаксоналдык жаракатты чагылдырат.

Биз этаптоо жана бул иштин этаптык стратификация жана клиникалык сыноолордун дизайны үчүн мааниси бар болушу мүмкүн экендиги жөнүндө сөз кылабыз. Ошондуктан, бул иштин актуалдуулугунун негизин түзгөн негизги алкак болгон HD интеграцияланган этаптоо системасын же HD ISSти киргизүү жакшы жагдай болушу мүмкүн, [00:06:00].

Салттуу түрдө HDдеги стадиялоо клиникалык фенотиптерге негизделген, ошондуктан оорунун баштапкы жана баштапкы белгилерин кеңири айырмалайт. Бул клиникалык жактан пайдалуу болгону менен, бул ыкма өнүккөн симптомдордон мурунку негизги биологиялык прогрессияны чагылдырбайт. Ошентип, HD ISS бул чектөөнү чечүү үчүн иштелип чыккан, ал HDдин табигый тарыхын бүтүндөй континуум боюнча чагылдырган бирдиктүү далилдерге негизделген алкакты камсыз кылат. Ошентип, HD ISSте төрт этап бар жана бул макаладагы иш негизинен HD Жаш өспүрүмдөрдү изилдөөнүн катышуучуларын камтыйт, алар нөлдүк этапта, анын ичинде толук кирүүсү бар, бирок биологиялык өзгөрүүлөрү байкалбаган катышуучулар.

Биринчи этап чындыгында патологиянын биомаркердик далилдери менен аныкталат жана ал IAM [00:07:00] деп аталган атрофиянын көлөмдүк МРТ өлчөөлөрү боюнча атайын классификацияланат, ал эми экинчи этап тымызын кыймыл жана клиникалык белгилердин пайда болушун, когнитивдик белгилердин пайда болушун жана үчүнчү этап функционалдык төмөндөөнү чагылдырат. Учурдагы клиникалык сыноолорго HD ISS экинчи жана үчүнчү баскычтарындагы катышуучулар катышат.

Ошентип, эрте байкалган оору. Ошентип, бул иштин көпчүлүгү жана HD жаш өспүрүмдөрдү изилдөө үчүн жасалган иштердин көпчүлүгү, анын негизги максаты - алдын алуучу сыноолордун дизайнын түзүү үчүн колдонулушу мүмкүн болгон алгачкы когорталардагы эң алгачкы биологиялык өзгөрүүлөрдү көзөмөлдөө.

Доктор Эдуардо де Пабло-Фернандес: Бул эң сонун кыскача баяндама, жана сиздин изилдөөңүз оору процессинин эң алгачкы этаптарындагы ушул абдан кызыктуу когорталарга багытталганы абдан кызыктуу. Изилдөө когорталары жана бул изилдөөдө колдонгон ыкмаларыңыз жөнүндө бир аз көбүрөөк айтып бере аласызбы?

Др. Мена Фараг: Албетте. HD Жаш өспүрүмдөрдүн изилдөөсү - бул Хантингтон оорусунун генин алып жүрүүчү жана болжолдонгон клиникалык мотор диагнозунан орточо эсеп менен 20 жыл алыс жаш өспүрүмдөрдүн узак мөөнөттүү байкоо когортасы. Алар жаш курагы, жынысы жана билим деңгээли боюнча абдан дал келген, жабыркабаган контролдук топ менен дал келтирилген.

Ошентип, изилдөөнү профессор Сара Табризи ойлоп таап, жетектеген жана ал 2017-жылы башталган. Азырынча эки убакыт чекити болду. Жакында эле үчүнчү убакыт чекитин бүтүрдүк. Биринчи жана экинчи сапарлардын ортосундагы аралык болжол менен төрт жарым жылды түздү.

Ошентип, когорта чындап эле терең фенотиптелген. Ошентип, ага биологиялык суюктуктун үлгүлөрүн алуу, кандын жана жүлүн суюктуктарынын сүрөтүн тартуу сыяктуу мультимодальдык баалоо кирген. Ошентип, үч Тесла, МРТ клиникалык текшерүүсү, когнитивдик тестирлөө жана нейропсихиатриялык профилдөө менен. Төрт жарым жылдын ичинде бизде 103 катышуучу кайталап текшерүү үчүн кайтарылып берилди жана биз ошондой эле 23 жаңы катышуучуну тарттык. Ал эми ыкмалар жагынан алганда, айрыкча, бул макалада [00:09:00] ал негизинен сүрөт биологиялык суюктукка негизделген анализ. Ошентип, мээнин түзүлүшүн талдоо үчүн биз мээнин бүтүндөй вокселге негизделген морф геометриясын, башкача айтканда, VBM колдондук.

Чындыгында, бул кызыктуу аймактарды алдын ала тандоонун ордуна, бул ыкма бизге мээнин бардык жериндеги боз жана ак заттын көлөмүн калыс баалоо мүмкүнчүлүгүн берет. Ал мээни боз затка, ак затка жана жүлүн суюктуктарына сегменттөөнү камтыйт. Мээдеги убакыттын өтүшү менен субъекттин өзгөрүшүн сандык жактан аныктоо үчүн биз калыптанган ыкмаларды, EBM ыкмаларын колдонобуз.

Ал эми воксель деңгээлинде, бул бизге биринчи убакыт чекити менен экинчи убакыт чекитинин ортосундагы жергиликтүү ткандардын кеңейүүсүнүн же жыйрылуусунун карталарын көрүүгө, нейродегенерация качан жана кандай ылдамдыкта жүрүп жатканын аныктоого мүмкүндүк берет. Андан кийин биз жүлүн суюктугундагы, ошондой эле плазмадагы жана жүлүн суюктугундагы NfLдеги проэнкефалиндин биринчи убакыт чекитинин баштапкы суюктук деңгээлин текшердик. Жана биз аларды [00:10:00] мейкиндик схемасы жана атрофиянын көлөмү табылган жерди алдын ала айтуу үчүн колдонобуз. Жана биз муну жаш курагына, сканерлөөнүн ортосундагы убакыт аралыгына жана оорунун жүгүнө жараша туураладык. Ошентип, негизги жагдай, биз бул топтор бир убакыт чекитинде кайда айырмаланарын гана сурабайбыз, бирок биз мээде убакыттын өтүшү менен t маселесинин жоголушу кайда болуп жатканын жана баштапкы биосуюктук биомаркерлери ал жоготуунун мейкиндик схемасын жана көлөмүн алдын ала айта алабы деп сурап жатабыз.

Доктор Эдуардо де Пабло-Фернандес: Ал күнү бул биомаркерлер МРТда атрофиянын анатомиялык схемасын, үлгүсүн көрсөттү.

Др. Мена Фараг: Ошентип, изилдөөнүн негизги жыйынтыгы, баштапкы CSF PENK мээнин атрофиясын негизинен стриаталдык же мейкиндик үлгүсү менен күчтүү алдын ала айткандыгы, атап айтканда, төмөнкү баштапкы CSF PENK концентрациялары өзөктө жана эки тарапта тең путаменде узунунан кеткен боз заттын жоголушу менен байланышкан, ал эми коңшу перистриаталдык ак затта ак заттын тиешелүү өзгөрүүлөрү байкалган. Жана бул байланыштар оорунун жүгүн эске алгандан кийин да [00:11:00] маанилүү бойдон калууда, бул PENK жаш курагынан жана CAG кайталоо узактыгынан тышкары маалымат берерин көрсөтүп турат, бул Хантингтондун прогрессиясынын белгилүү кыймылдаткычтары экенин билебиз.

NfL мейкиндиктин жогорку баштапкы профилин көрсөтсө, CSF нейрофиламентинин жарык концентрациясынын жогору болушу глобалдык жана кеңири таралган ак заттын өзгөрүүлөрүн жана кортикалдык боз заттын диффузиялык өзгөрүүлөрүн алдын ала айтууга мүмкүндүк берген. Бул айырмачылык биз NfL жөнүндө биологиялык жактан билген нерселерге жакшы дал келет.

Анткени биз NfL структуралык аксондук белок экенин жана глобалдык нейроаксондук жабыркоолорду чагылдырарын билебиз, ал эми PENK стриаталдык патология менен көбүрөөк байланышкан окшойт. Дагы бир кызыктуусу, биз оорунун бул алгачкы этаптарында жүлүн суюктугу менен плазмадагы NfLдин ортосундагы айрым айырмачылыктарды көрдүк.

Ал эми анализ жагынан алганда, баштапкы плазмалык NfL мээ көлөмүнүн жоголушунун чектелген схемасы менен байланышкан [00:12:00], бул кортикалдык боз заттагы кичинекей кластерлер менен чектелген, бул биз CSF NfL менен көргөн нерсеге салыштырмалуу бир топ айырмаланган. Бул ачылыш, айрыкча, плазмалык NfL бул башталгыч когорталарда эрте нейродегенеративдик өзгөрүүлөрдү аныктоодо CSF NfLге караганда азыраак сезгич болушу мүмкүн экенин көрсөтүп турат.

Бирок, ошого карабастан, бул контекстте NfLде дагы эле пайдалуулук жана колдонулуш бар.

Доктор Эдуардо де Пабло-Фернандес: Ошентип, сиз айткандай, алар бир аз башкача процесстин биомаркерлери. Дагы бир конкреттүү, дагы бир стриаталдык нейрондор менен байланыш. Дагы бир жалпы, жөн гана нейроаксоналдык зыянды чагылдырат. Бул биомаркерлер алгачкы этаптарда патофизиология жана нейродегенеративдик процесс жөнүндө кантип маалымат бере алышат.

Проэнкефалинди колдонушубуз керекпи? Бири-бирин толуктап турган маалымат алуу үчүн экөөнү тең колдонушубуз керекпи? Эки биомаркерди тең колдонуу жөнүндө кандай ойдосуз?

Др. Мена Фараг: Бул абдан жакшы суроо, жана аларды атаандаш биомаркерлер катары ойлогондун ордуна [00:13:00] туура. Менимче, алар кошумча оору процесстерин чагылдырат. Ошентип, PENK стриаталдык нейрондордун аялуулугунун сигналы болуп саналат, ал эми NfL кеңири нейрондук аксоналдык жаракатты чагылдырат. Чындыгында оорунун стадиясын карап чыкканда, мен PENKтин сезгичтигин карап чыгуу үчүн кабыл алуучу оператордун ийри сызыктарын жасаганда, клиникалык илимге чейинки когорта негизинен нөлдүк стадияда болгону жөнүндө айттым. Биз негизинен CSF PENK окшошпу же бул эки стадияны айырмалоодо NfLден ашып түшө алабы же жокпу, салыштырып жатканбыз. Жана биз биринчи стадия стриаталдык же катышуунун далилдери менен аныкталаарын билебиз, бул путамендин атрофиясынын жоголушун координациялайт.

Ошентип, PENK сыяктуу стриаталдык жактан байытылган биомаркерлер бул өткөөл мезгилге туура келиши биологиялык жактан интуитивдүү болмок. Жана биз муну жасаганда, PENK биринчи баскычты нөлдүк баскычтан айырмалоодо NfLге караганда алда канча жогору экенин көрсөттүк. Жана [00:14:00] эки биомаркерди айкалыштырганыңызда, бул дискриминациялык көрсөткүчтө бир аз жакшыруу болду.

Ошентип, менимче, жалпысынан алганда, HDдеги эң негизги көйгөйлөрдүн бири - кыймыл симптомдору пайда болгонго чейин, олуттуу, көбүнчө кайтарылгыс стриаталдык нейрондордун жоголушу болушу мүмкүн, ал эми клиникалык белгилер жок болгондо, мисалы, нөл жана биринчи стадияларда, ооруну көзөмөлдөө чындыгында объективдүү биологиялык көрсөткүчтөргө көз каранды.

Дал ушул жерде биологиялык жана нейровизуализациялык биомаркерлер жардамга келет. PENK бул контекстте өзгөчө потенциалга ээ, анткени ал стриаталдык нейрондордун бүтүндүгүн чагылдырат жана келечектеги стриаталдык атрофияны алдын ала айта алат. Менин оюмча, NfL жана PENK экөө тең айкалышып, Хантингтон оорусунун бул алгачкы өзгөрүүлөрүнүн кайталануучу бир кыйла нюанстарын жана биологиялык жактан негизделген сүрөтүн сунуштайт.

Доктор Эдуардо де Пабло-Фернандес: Бул менин кийинки суроомо алып келет. Ошентип, мен Хантингтондун биологиялык стадия системасы, нейродегенерация аныкталбаган нөлдүк стадия менен нейродегенерациянын белгилери байкалбаган, бирок симптомдору жок биринчи стадия ортосундагы прогрессия экенин түшүнөм, бул көбүнчө МРТ менен колдонулган көрсөтмө жана менин түшүнүгүм боюнча, бул стадия системасына биомаркерлер кирбейт. Ошентип, келечектеги клиникалык сыноолорго келсек, сиздин изилдөөңүздүн жыйынтыктары жана жалпысынан NfL, проэнкефалин жана башка потенциалдуу нымдуу биомаркерлер боюнча биомаркерлер клиникалык сыноолорго кандай таасир этет деп ойлойсуз? Сиздин жыйынтыктарыңыз жакынкы келечекте кандайча колдонулат деп ойлойсуз?

Др. Мена Фараг: Бул абдан жакшы суроо. Келечектеги алдын алуучу клиникалык сыноолордун дизайнын пландаштыруудан жана сиз айткандай, учурдагы HD ISS критерийлери нымдуу биомаркерлерди камтыбайт. Ошондуктан, мен HD ISS критерийлерин нөлдүк жана биринчи стадиялар үчүн биз камтый турган жерге чейин кеңейтүү мүмкүнчүлүгү бар деп ойлойм.

Нөлдүк стадияны андан ары стратификациялоо жана бөлүү үчүн PENK жана NfL сыяктуу нымдуу биомаркерлер пайдалуу болушу мүмкүн [00:16:00]. Ал эми алдын алуучу сыноонун дизайны жагынан алганда, жөнгө салынган нормалар жана

Бул биомаркерлердин маалыматтары норма боюнча көбүрөөк болгондо, биз клиникалык сыноолорду тартуу үчүн пайдалуу болушу мүмкүн болгон этап-этабы менен байытууга ээ болушубуз мүмкүн. 

Доктор Эдуардо де Пабло-Фернандес: Эң сонун. Ооба. Жакында эле бул жаңылыктар аларга жетти деп ойлойм. Жалпы маалымат каражаттары жана менимче, Хантингтон оорусунун алдын алуу жана бул клиникалык сыноолорго өзгөртүү киргизүү жагынан генетикалык терапия жана башка ийгиликтүү изилдөөлөр менен башка нейродегенеративдик кыймыл бузулууларынан бир нече кадам алдыда. Менин суроом, Хантингтон оорусу боюнча клиникалык сыноолор кандайча жүрүп жатат деп ойлойсуз? Жана сиздин жыйынтыктарыңыз муну кандайча чагылдырат деп ойлойсуз? Хантингтондун терапиясынын кийинки өзгөчөлүгү эмне болот деп ойлойсуз?

Др. Мена Фараг: Ооба, Хантингтон оорусун дарылоонун терапиялык чөйрөсү акыркы беш жылдан он жылга чейинки [00:17:00] жыл ичинде бир топ кеңейди. Көптөгөн ар кандай ыкмалар бар. Ошентип, Хантингтондун төмөндөтүүлөрүнөн тышкары, сплайсинг модуляторлору бар. Вирустук вектордук гендик терапия бар жана жакында эле соматикалык CAG кайталанышынын кеңейиши ооруну модификациялоочу терапиянын максаты болуп калды, мисалы, долбоордун алкагында.

Менин оюмча, азыркы клиникалык сыноолор экинчи фазада, ал эми айрымдары биринчи фазада болсо да, бул программалардын максаты жана үмүтү үчүнчү фазадагы сыноолорго чейин кеңейиши болот деп ойлойм. Жана ооруну өзгөрткөн сыноолор кандайдыр бир жөнгө салуучу органдар тарабынан бекитилет деп үмүттөнөм. Бирок, келечектеги алдын алуучу сыноолордун дизайнына чейин мунун баары абдан маанилүү деп ойлойм.

Эгерде биз клиникалык жактан симптомсуз жана симптомсуз когорталарда, мисалы, HD ISS нөл жана биринчи стадиясындагы адамдарда оорунун өнүгүшүнүн алдын алууга же жайлатууга аракет кылгыбыз келсе. Жана менимче, ушул багытта кадамдарды жасоо үчүн. Дал ушул жерде жаштарды изилдөө сыяктуу узунунан [00:18:00] байкоо жүргүзүү изилдөөлөрү абдан маанилүү, анткени жөнгө салуучу органдар биомаркерлерди суррогат акыркы чекиттер катары чындап кабыл алышы үчүн, алардын клиникалык пайданы алдын ала айтууга мүмкүнчүлүгү бар деп эсептелиши керек.

Жана. Ушул алгачкы этаптар жөнүндө ойлонгондо, учурда акыркы чекит катары колдонулган курама UHDRS сыяктуу салттуу клиникалык акыркы чекиттер. Экинчи жана үчүнчү стадиялардагы учурдагы клиникалык сыноолордо бул сыноолор клиникалык белгилер жок болгондо нөл жана биринчи стадиялар үчүн тиешелүү эмес.

Ошентип, биофлюид, биомаркерлер жана нейровизуализация маркерлери сыяктуу объективдүү биомаркерлер чындап маанилүү. 

Доктор Эдуардо де Пабло-Фернандес: Чоң рахмат. Менимче, бул алдыдагы жылдары Хантингтон оорусун изилдөө үчүн абдан келечектүү ландшафт сыяктуу. Бүгүн убактыңызды бөлгөнүңүз үчүн чоң рахмат, Мена, Хантингтон оорусу борборундагы UCL Queen Square неврология институтунан Мена Фараг менен маектештим.

Подкаст сизге кызыктуу болот деп үмүттөнөм жана бардык [00:19:00] окурмандарды Movement Disorders Journal журналында жарыяланган толук макаланы окуп чыгууга чакырам. Азырынча коштошуңуздар.

Др. Мена Фараг: Рахмат. [00:20:00]